2024年4月6-10日，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)在圣地亞哥舉辦，樂(lè)普生物攜兩款創(chuàng)新產(chǎn)品亮相，分別為GPC3 ADC和WT1/CD3/4-1BB三抗，這兩款產(chǎn)品分別來(lái)自樂(lè)普生物創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)Hi-TOPi、TOPAbody。

Hi-TOPi為樂(lè)普生物建立的新一代ADC技術(shù)平臺(tái)，其設(shè)計(jì)特點(diǎn)包括：Linker在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定，在腫瘤細(xì)胞中高效釋放毒素；Payload為新型TOP1抑制劑，具有更高的活性，因其并非Pgp的底物，因此具有克服耐藥性的潛力；在臨床前多種腫瘤PDX模型和CDX模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效與安全性。

MRG006A為一款在Hi-TOPi技術(shù)平臺(tái)上開(kāi)發(fā)的GPC3靶向ADC新藥，DAR值為8，該項(xiàng)目預(yù)計(jì)今年二季度申報(bào)IND。

根據(jù)此次AACR公布的數(shù)據(jù)，MRG006A相比臨床階段的抗體對(duì)GPC3陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的結(jié)合力。MRG006A表現(xiàn)出良好的內(nèi)吞活性，和GPC3依賴的腫瘤殺傷活性。MRG006A在多個(gè)不同GPC3表達(dá)水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大且劑量依賴的抗腫瘤功能，同時(shí)在食蟹猴毒理實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性。

TOPAbody為樂(lè)普生物建立的新一代T cell engager平臺(tái)，其設(shè)計(jì)特點(diǎn)為同時(shí)啟動(dòng)TCR信號(hào)和共刺激途徑，T細(xì)胞激動(dòng)活性局限于腫瘤微環(huán)境中，避免潛在的外周免疫激活引起的毒性作用。在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的CTM012將于今年內(nèi)申報(bào)IND。

此次AACR公布的是一款基于TOPAbody平臺(tái)與百奧賽圖聯(lián)合開(kāi)發(fā)的WT1/CD3/4-1BB三抗，高效激活T細(xì)胞的同時(shí)避免了系統(tǒng)毒性。WT1為胞內(nèi)靶點(diǎn)，降解為多肽后遞呈到MHC-I上，在許多血液瘤和實(shí)體瘤中高表達(dá)。該三抗通過(guò)CD3和4-1BB共同作用激活T細(xì)胞，發(fā)揮殺傷HLA-A2/WT1陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)。

與臨床階段的WT1/CD3雙抗RG-6007相比，WT1-TOPAbody對(duì)WT/HLA-A02復(fù)合物表現(xiàn)出更高且特異性更優(yōu)的結(jié)合活性，和更持久的T細(xì)胞激活能力。在人源化小鼠模型中，WT1-TOPAbody表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。此外，WT1-TOPAbody釋放的IL-6水平更低，意味著可以顯著減少細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)。

羅氏RG6007為一款WT1/CD3雙抗，采用2:1設(shè)計(jì)，同樣也是一款類(lèi)TCR抗體。WT1-TOPAbody親和力更強(qiáng)，同時(shí)融合了4-1BB共刺激信號(hào)，有望成為同類(lèi)最優(yōu)的HLA-A02/WT1類(lèi)TCR抗體。

總結(jié)

2023年，樂(lè)普生物的EGFR-ADC、溶瘤病毒療法CG0070陸續(xù)取得臨床突破。與此同時(shí)，樂(lè)普生物積極布局迭代技術(shù)平臺(tái)，快速建立起新一代具有差異化設(shè)計(jì)的ADC平臺(tái)和T細(xì)胞激動(dòng)劑平臺(tái)，已經(jīng)在臨床前研究中表現(xiàn)出更優(yōu)的有效性和安全性。在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的GPC3-ADC、TAA/CD3/4-1BB三抗將在今年陸續(xù)申報(bào)IND進(jìn)入臨床階段，期待其后續(xù)在臨床實(shí)驗(yàn)中完成概念驗(yàn)證。